Bauchspeicheldrüsentumoren können auf Medikamente gegen Knochenmarkskrebs reagieren

Illustration eines Bauchspeicheldrüsentumors.

Erkenntnisse des Garvan Institute of Medical Research und Pharmaxis, einem australischen pharmazeutischen Forschungsunternehmen, deuten darauf hin, dass eine neue Behandlung für Knochenmarkkrebs-Myelofibrose, die sich derzeit in klinischen Studien befindet, auch bei duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC), einer der aggressivsten Formen davon, wirken könnte Art von Krebs.

PXS-5505, ein neues Onkologiemedikament von Pharmaxis, befindet sich derzeit in der klinischen Phase II, in der es auf Fälle von Knochenmarkskrebs getestet wird. Untersuchungen an Mausmodellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs zeigten jedoch, dass PXS-5505 in Kombination mit einer Chemotherapie die Überlebenszeit im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie um mehr als 35 % verlängerte. Das Medikament reduzierte bei den Probanden auch die Krebsmetastasen in Organen wie der Leber um 45 %.

Einzelheiten zu dieser präklinischen Studie sind in einem in Nature Cancer veröffentlichten Artikel verfügbar.

Bauchspeicheldrüsenkrebs bleibt oft unerkannt, bis er weit fortgeschritten ist, und eine Chemotherapie ist oft die einzige praktikable Behandlungsoption. Leider entwickeln sich viele Bauchspeicheldrüsenkrebsarten bald darauf resistent gegen die Behandlung, teilweise aufgrund eines fibrotischen Netzes, das sich innerhalb und um Bauchspeicheldrüsentumoren bildet. Dasselbe narbenartige Gewebe, das auch bei anderen soliden Krebsarten vorkommt, schränkt die Durchdringung von Chemotherapien ein.

„Die Aktivierung tumorassoziierter Stromazellen und eine erhöhte Ablagerung der extrazellulären Matrix in der Tumormikroumgebung werden häufig mit der aggressiven Natur von PDAC in Verbindung gebracht“, schrieben die Forscher in Nature Cancer. „Darüber hinaus wächst die Erkenntnis, dass viele Krebstherapien zu einer Verschlimmerung der fibrotischen Reaktionen innerhalb von Tumoren führen, was diese Effekte noch verstärkt.“

Einige aktuelle Arzneimittelforschungsstudien versuchen, die Mechanismen zu untersuchen, die für die Bildung von fibrotischem Gewebe verantwortlich sind. Ein solches Ziel ist eine Familie von Enzymen namens Lysyloxidasen, die an der Herstellung der fibrillären Kollagene beteiligt sind, die das fibrotische Gewebe bilden. In früheren Studien wurden kleine Moleküle verwendet, die auf einzelne Familienmitglieder abzielen. Allerdings hatten diese individualisierten Therapien in Studien nur begrenzten Erfolg.

PXS-5505 ist anders, da es alle Mitglieder der Lysyloxidase-Familie hemmt, die an der Bildung des fibrotischen Gewebes beteiligt sind. Pharmaxis hat bereits Langzeittoxizitätsstudien sowie klinische Studien der Phasen Ia und Ib mit dem Medikament mit vielversprechenden Ergebnissen abgeschlossen. Im Juli veröffentlichte das Unternehmen vorläufige Daten aus seinen klinischen Phase-II-Studien mit PXS-5505 bei Patienten mit Knochenmarkskrebs (Myelofibrose).

Den Angaben des Unternehmens zufolge ist das Medikament gut verträglich und weist keine schwerwiegenden behandlungsbedingten Nebenwirkungen auf. Die Patienten zeigten auch verbesserte Fibrosewerte und stabile oder verbesserte hämatologische Parameter, nachdem sie das Medikament 24 Wochen lang eingenommen hatten.

„PXS-5505 bringt die Mikroumgebung des Tumors in einen normaleren Zustand zurück, indem es die Fibrose reduziert und die Tumorsteifheit verringert“, erklärte Jessica Chitty, PhD, leitende Forschungsleiterin bei Garvan und Erstautorin der Nature Cancer-Studie in einer Erklärung. „Dadurch können Chemotherapeutika leichter in den Tumor eindringen, effektiver wirken und mehr Krebszellen zerstören.“

Im Fall von Bauchspeicheldrüsenkrebs zeigen die in der Arbeit berichteten Ergebnisse, dass PXS-5505 die durch die Lysyloxidase-Familie vermittelte Kollagenvernetzung erfolgreich blockierte und die Invasion von Krebszellen sowohl im Maus- als auch im menschlichen Tumormodell reduzierte. Das Team testete auch die Wirkung der Kombination von PXS-5505 mit Gemcitabin, einer klinisch zugelassenen Chemotherapie. Sie beobachteten einen „statistisch signifikanten Anstieg der mittleren Überlebenszeit“. Außerdem kam es zu einer „signifikanten Reduzierung“ des fibrillären Kollagengehalts der Maustumoren. Die Ergebnisse waren für die von menschlichen Patienten stammenden Xenotransplantat-PDAC-Modelle ähnlich. Wichtig ist, dass PXS-5505 offenbar nicht mit anderen menschlichen Aminoxidasen interagiert und etwa sechs Monate lang gut vertragen wird.

„Die präklinische Validierung dieses ersten antifibrotischen Arzneimittels seiner Klasse stellt einen wichtigen Meilenstein in unserem Bestreben dar, die erheblichen Herausforderungen bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu meistern und den Patienten und ihren Familien Hoffnung zu geben“, sagt Thomas Cox, PhD, Leiter von Garvan's Matrix & Metastasis Lab, notiert. Derzeit haben weniger als 10 % der Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs eine Fünf-Jahres-Überlebensrate.

Diese Ergebnisse liefern „aufregende neue Beweise dafür, dass PXS-5505 auch als Therapie eine Rolle spielen könnte, um die Wirkung aktueller Chemotherapeutika bei soliden Tumoren wie Bauchspeicheldrüsenkrebs zu verbessern und das Leben von Patienten zu verlängern“, fügte er hinzu.